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肺癌名家王洁解析”肺癌基因检测与精准治疗“实录

肺癌名家王洁解析”肺癌基因检测与精准治疗“实录 • 第1张

 

菠萝因子大咖直播系列第二期,我们非常荣幸邀请到中国医科院肿瘤医院肿瘤内科主任王洁教授,为大家详细解答“肺癌基因检测与精准治疗”的关键问题。完整视频可在人民好医生App上搜索回看。
* 免责声明:本文基于疾病教育目的,不能代替医院就诊。意见仅供大家参考,具体治疗方式请咨询自己的主治医生。

来源/菠萝因子

编辑/Whiteney@基因慧

关键词/肺癌基因检测

封面图/基因慧制作

导读
1)肺腺癌的国内外治疗指南里都强调要做基因检测;不吸烟女性肺鳞癌主张做基因检测,而吸烟男性鳞癌不推荐。
2)EGFR突变的IIIa期患者,可考虑使用靶向药物做术后辅助治疗。
3)晚期患者应直接选择做多个基因套餐(Panel)的基因检测。
4)液体活检可检测血液循环DNA(ctDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)和外泌体,目前研究最多的就是血液循环DNA(ctDNA)。
5)检测血液里的ctDNA的优势:血液的可及性,易反复获取;克服活检局限性,更能反映肿瘤全貌;血液的实时性,可实现动态监测。······

01
我们知道,并不是所有肺癌患者都需要做基因检测。请问什么样的患者应该做基因检测?哪些是必须做,哪些是推荐做,哪些不需要做?
【王教授】肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,非小细胞癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌,其中腺癌占主导地位,其次是鳞癌,而小细胞癌不到15%。
 
对肺腺癌研究的比较多,发病机制研究比较清楚,导致肺腺癌突变的驱动基因突变70-80%已经找到。在亚洲人群里面,最常见的是EGRF突变,其次是ALK、ROS1、KRAS等。肺腺癌的国内外治疗指南里面都强调了要做基因检测。
 
对肺鳞癌来说,如果是活检小标本,不吸烟女性的肺鳞癌主张做基因检测,如果是吸烟的男性鳞癌,则指南不推荐做基因检测。
 
这是针对靶向药物而言。基因检测对免疫治疗也有一定价值。除了做PD-L1检测,还可以做基因检测来判断“肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden,TMB)”。虽然现在还没有很强的证据,但对多线治疗(比如靶向治疗或者化疗)失败以后,考虑免疫治疗时可以检测。这时基因检测的目的不是为了找一个特定的靶点指导靶向治疗,而是去计算肿瘤的突变负荷。突变负荷高的患者可以推荐做免疫治疗。
 
02
小细胞肺癌要检测吗?
【王教授】小细胞肺癌的靶向治疗研究,迄今为止是屡战屡败。做了很多药物研究,但是少有成功。从靶向治疗的层面来看,小细胞肺癌跟腺癌的思路是不一样的,基因背景更为复杂但是小细胞肺癌的免疫治疗尤其是一线PD-L1抑制剂的几个药物和化疗联合,与常规的标准化疗方案项比,中位生存期提高了2个月。虽仍不尽人意但三十年还是往前迈了一步。
有时候一些医生会为这类患者做基因检测,主要是想从研究或者探索的角度看看TMB是高是低,有可能会帮助我们在到底要不要做免疫治疗、举棋不定的时候,帮助做一些决策,但是目前没有强的循证医学数据支持。
03
要测多少基因才能测出突变负荷?
【王教授】突变负荷,理论上需要做全外显子组测序,再去计算突变负荷,但是在临床实践中实现有困难,因此目前常用多基因的检测套餐(Panel)替代。国际上获批的是Foundation One和MSK的两个Panel,大概在300-400个基因,国内也有获批。我们去年也有相关的探索性研究发表。建议大家选择已获批的Panel进行检测。
04
对于早期患者,需要做基因检测吗?
【王教授】这个问题存在争论,对有基因突变的早期患者的术后辅助治疗研究,国际上曾经有一些研究,但均告失败,可能与当时研究设计时没有对入组患者进行前瞻性基因筛选有关。
国内有两项辅助治疗研究,一是广州省人民医院吴一龙教授针对1B到IIIa期患者的III期随机对照研究,另一项是天津市医科大学肿瘤医院王长利教授针对3A期患者辅助靶向治疗的II期研究,比较EGFR突变患者术后靶向治疗和化疗的疗效。这两项研究都是阳性结果。吴教授的研究中,通过亚组分析,发现与化疗相比,真正明显从靶向治疗受益者是IIIa期的患者,无病生存时间延长了10个月左右,王教授的研究亦获得相似结果。所以,对于EGFR突变的IIIa期患者,可以考虑使用靶向药物做术后辅助治疗。
 
那I~II期患者还需要做基因检测么?对此尚有争议。有专家认为辅助靶向治疗是一种新的选择,如果不做检测,病人会有心理障碍,觉得失去选择机会;如果做了检测,临床判断不需要做辅助靶向治疗,对患者亦无影响。所以今年更新的CSCO指南仍推荐术后病人做基因检测。
05
I期和II期患者手术后如果真的检测出基因突变,要不要做靶向治疗?
【王教授】I期患者不主张使用,除非病人有脉管癌栓、肺泡腔内扩散,病理类型差等高危因素可能需要做术后辅助治疗。
对于II期患者,临床研究中,化疗和靶向治疗的疗效打了个平手。患者应用靶向治疗或化疗的无病生存时间没有明显差异,两者均可选择。
 
06
如果化疗和靶向治疗的效果类似,而患者不差钱,那肯定应该选副作用小的靶向药物吧?
【王教授】不一定。目前靶向治疗需要2年时间,某些副反应比如皮疹、腹泻可能会反复出现,因此这一过程在某些患者并不轻松。而辅助化疗4个周期,只需要三个月就完成治疗像培美曲塞这样的化疗药物副反应小,不掉头发,骨髓抑制也比较轻微。因此医生选择化疗的也会比较多。
国际专家的观点,对于II-IIIa期术后辅助治疗到底要不要推荐靶向治疗,那些应该推荐,还需要更多临床研究数据来确认。在临床实践中,如果手术后是多个淋巴结阳性的,驱动基因阳性阳性患者,还是倾向于做靶向治疗。
 
菠萝注 
本次直播结束后两天,靶向药泰瑞沙就在EGFR敏感突变阳性肺癌的辅助治疗临床实验中取得积极疗效,数据值得期待。
07
市面上肺癌基因检测有很多不同种类,有的只测ALK和EGFR等几个,有的测100多个基因,也有测300-400个基因,您在临床治疗时如何选择?
【王教授】这是一个发展的过程。一开始只知道EGFR,后来发现KRAS有可能是个负性调控基因,又发现了ALK融合,到现在对腺癌癌已经搞明白了70-80%的驱动基因,并且这些驱动基因绝大多数是有药物的。对晚期患者而言,活检样本非常有限,只做一个或几个基因的检测就会浪费时间和样本,应该直接选择做多个基因的套餐(Panel)。
从临床选药的层面,给病人做决策时,会优先考虑这些检测所包含的基因应有相应的、成熟的药物可用。因为还有20-30%的突变基因没有搞明白。如果病人有可能做免疫治疗,就需要选择比较大一点的套餐,检查更多基因,计算突变负荷,同时亦要检测PD-L1表达。这时候会和患者商量决定。
 
08
选择测多少基因的时候会考虑经济因素吗?
【王教授】目前在选择检测的Panel以助方案制定时,首先要考虑病人的状态和经济承受能力,其次所包含的基因应该有成熟的靶向药物,最后对前期已用靶向药物的患者,所检测的基因Panel还希望包含所有可能的耐药机制。未来,当检测成本降下来,检测更多基因也不会增加太多成本的时候,肯定是大的Panel更有帮助。
 
【菠萝】同意,站在纯科研的角度上,肯定是测的多信息比较全,时间上也更节约,尤其万一是罕见的基因突变,随着药物选择的增加,还是有很多机会的。
 
【王教授】是的。至少现在有效的十几个靶向药物所针对的靶基因应该同时检测。
 
09
病人复发后,有时会拿以前的检测报告来咨询,这时候一定再做一次活检取样,重新检测吗?
 
【王教授】如果这个检测已经做了一段时间,但是疾病并没有进展,那还是可以指导治疗的。
 
但如果疾病进展,就意味着耐药,意味着出现了新的耐药基因,这个时候再用疾病进展之前的基因检测来指导就不准确了。需要再做一次检测,无论是实体还是液体活检,实时反映当时状态,才能给医生提供证据来做方案的修正。
 
这就是个性化治疗中提到的全程化管理。10年前大家还不认可,认为做一次检测就可以指导全程;随着对肿瘤的逐渐深入认识,尤其是肿瘤的异质性,让我们知道肿瘤可以不断进化和演变。随着治疗不断的筛选,敏感的癌细胞克隆被抑制掉,原来数量很少的耐药肿瘤细胞克隆就会出现,临床上就表现为耐药,这个时候就要跟进实时检测,有助于调整好的方案。
 
10
很多人特别怕穿刺,害怕会引起转移或刺激肿瘤,以您丰富的临床经验来看,穿刺到底有多大的风险?
 
【王教授】要不要做穿刺活检是因人而异的。对于非常早期的病人,比如说磨玻璃结节,6-8毫米以上,影像提示可能是早期肺癌,就不需要做穿刺,直接手术;而对已有肺门或纵膈淋巴结增大,可能有转移的患者,建议做活检确诊。
 
对于中晚期或晚期患者,已有肺内或远处血行转移,肯定要穿刺活检明确诊断,然后根据病理类型来决定后面要不要做基因检测,来决策治疗方案。
肺癌目前5种常见的穿刺方法
 
  • 中央型肺癌通过气管镜获取肿瘤组织;
  • 周围型肺癌是在CT导引下取样,胸膜下病变可在B超引导下取样;
  • 颈部淋巴结转移或皮下软组织的转移、肝脏转移也有可能取活检;
  • 脑膜转移通过脑脊液检查;
  • 胸水检查。
这些检测方法已经千锤百炼,应该很成熟了。当然,任何有创检查均存在一定的风险,如有0.1%~0.2%的可能,老年人穿刺会出现气胸、出血等情况,或沿着穿刺部位的种植,但这种风险发生的几率小,是可控的。尤其是晚期的患者,穿刺活检对治疗决策是很重要的,利大于弊。当然还有个风险就是非常小的小结节有可能活检失败,这就要靠手术了。
 
11
目前国内对于基因检测的管理还不够完善,大家应该怎么选择呢?
 
【王教授】现在确实有些乱象丛生,国内有几家公司值得信赖,在质控和检测平台标准化和优化上都做了很多工作,我们的临床研究数据也是靠这些公司来提供的。建议大家选择比较大的品牌,更为可靠。
 
12
您根据个人经验及临床的研究合作,可以推荐几家吗?
【王教授】我的了解也有限,只能推荐几家合作过的团队。脑脊液检查推荐北京泛生子,他们的团队是做神经系统肿瘤起家的,包括脑胶质瘤等。除此之外,燃石、世和、吉因加、思路迪等一些大团队的操作规范性和团队学术背景也都比较严谨,与我们有科研合作。
13
液体活检最近很热,请您给大家讲讲,它到底是个什么概念?
【王教授】液体活检就是对组织活检以外的,通过对血液、尿液、痰液等微创或者无创的方法就能拿到的标本做的基因分析,再帮助我们决策治疗。
 
目前研究最多的就是血液循环DNA(ctDNA)。肿瘤细胞破碎以后会释放一些DNA到血液里去,分离提取这些DNA(缩写为ctDNA)可以做基因分析,有可能代表你整个肿瘤的特性。
检测血液里的ctDNA,目前是液体活检中相对比较成熟的,很多指南里都有写入。它的优势有三点:
1)血液的可及性,容易反复获取。

2)克服活检的局限性,更能反映肿瘤全貌。

对于多脏器多部位转移的晚期肺癌患者,仅取一个部位的肿瘤组织(太小)往往难以完整反映整个肿瘤的全貌,肿瘤存在异质性。

但是血液里的ctDNA可以来自不同原发和不同转移部位肿瘤,无论是哪个部位,肿瘤细胞坏死都会释放到血液里去。这样从某种意义上来说克服了活检的局限性,更能够反映肿瘤的全貌。

3)血液的实时性,可以实现动态监测。
一旦疾病进展,重复组织活检不易获取,这个时候血液检查非常重要了。但是ctDNA液体检测最大的局限,就是敏感性还没有达到理想的状态。
目前最好的敏感性是在50%-70%左右。换句话说,至少30%的病人可能是假阴性(有突变,但没有检测出来)。但是它的检测特异性比较高,在90%~95%以上,意味着它假阳性率很低。也就是说,一旦检测出来是阳性,基本就可以确认;但是结果是阴性,并不意味真的是阴性。
在目前临床中,如果有可能,还是尽量使用组织标本;如果取不到组织样本,可以考虑血液检测作为补充。液体活检如果要完全替代组织活检,还需要更多数据支撑。
第二种液体活检是使用循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells,CTC),是通过特定的方法把血液中的肿瘤细胞分选出来,再做进一步的分析。CTC目前因为分选技术的局限,在临床应用上还没有特别好的进展。以肺腺癌为例,做一次最多拿到三四个瘤细胞,因为肿瘤异质性的问题,也很难反映整个肿瘤组织的情况。所以和ctDNA相比,CTC面临的挑战更加严峻,应用受到限制。
第三种液体活检是检测一种叫外泌体的方法,它可以用来做基因分析甚至PD-L1表达等,目前还在研究阶段,临床应用还需要更多研究。
 
14
很多肺癌患者非常担心复发。现在有研究,每过几个月用液态活检检测一次,是不是有可能比影像检测更早的发现复发灶?
 
【王教授】现在的患者,总体比起10年前对疾病的了解、认识和关注度上已经大大的进步。经常临床上有病人问我,“我目前还没有进展,但是我需不需要去做液体活检”。这些想法可能就是源自菠萝老师和很多专家们的科普。现在国内外有这样的研究,讲的是未雨绸缪而不是亡羊补牢。
 
现在我们有这么多的治疗方法,EGFR靶向药就有三代,很快会有四代。那液体活检结合二代测序,未来还有单分子测序,是否可能提前预知耐药的出现,不等它临床进展、症状加重,而是提前做干预?这样是不是能得到更长的生存时间?
 
从理论上是这样,国际国内的专家也在开展一些不同的干预时间节点的临床研究。但是迄今为止没有一个很好的结果报告。所以我们都在期待。
 
如果有病人有需求,经济条件可以承担的情况下,可不可以提前去试试?我觉得是可以的,最好可以纳入到研究里去。但是现在尚未作为常规推荐,因为毕竟没有数据。
15
我经常被问到的一个问题是,患者报告上明明看到有基因突变,为什么医生说没有药可以用?
【王教授】关键是有的突变没有好的对应药物。比如说,TP53是个非常普遍存在的肿瘤抑制基因。其突变就会促进肿瘤的发生。但是针对这个基因,现在没有一个成熟的相应药物,医生只能是束手无策。还有一部分病人,确实是有基因改变,但是全世界都不知道这个改变意味着什么,更无从谈起药物治疗的问题。遇到这种情况下,医生也只能是望洋兴叹。
所以我们看基因检测报告,一定是看有药物的靶基因,才能选择相应靶向治疗。否则的话我们还是要选择传统的治疗,包括化疗,或者化疗和免疫治疗结合,和抗血管药物的联合,这些都是可以选择的治疗策略。
16
为什么有的病人明明基因突变阳性,测出了EGFR、ALK这样的突变靶点,但是用靶向药效果不好?一般来说有哪些可能性?
【王教授】这是一个普遍而且很学术的问题。从临床研究上来看,EGFR突变的患者依然有20%-30%的病人是效果不好的。这部分病人的无病进展生存时间大约是六个月,与化疗不分伯仲,甚至比化疗更低。现在认为这部分病人有驱动基因,但是效果不好,是因为肿瘤异质性的问题。
前面我们也谈到了,肿瘤不是铁板一块。可能检测到的是EGFR突变,但还有别的突变存在。多种基因的存在,单纯用一个靶向药做治疗效果就不好。这提示我们要么联合一些抗血管的药物,要么联合化疗,要么就把多个靶点的药物集合,看哪个是主导的,频率高的为主,再加上另外的药物。一旦检测出来EGFR突变阳性,但是疗效不好时,一定要具体问题具体分析。在这个基础上再调整方案,而不能一条道走到黑。
17
说到肿瘤的异质性,基因检测里有一个数字是丰度,这是什么意思?这个高低需要大家关注吗?
【王教授】如果是针对组织标本的话,丰度代表的是含量——即基因变异在整个组织里面占的比例。组织里的丰度蛮有意义的。我们团队和国际上其他的团队都有研究,如果组织样品中某个基因突变的丰度高,那就意味着它的异质性相对小一点,治疗效果往往就会更好。
但这在血液ctDNA的检测里不适用。有时候丰度很低并不代表它真的很低。因为我们对ctDNA从释放至血液、血液中的分布以及清除的整个过程不是很清楚。很多研究里,组织里的EGFR突变丰度高,比如20%~30%以上,但是血液里只有1%,所以,液体活检里丰度并不能反映真正肿瘤里的丰度,临床意义有限,不用特别介意。
18
最后咱们回答几个比较有代表性的患者/读者问题。老人80多岁,因为咳血去发现肺部有阴影 。医生倾向是肿瘤但是不能排除是别的炎症或者肺结核,请问现在靠基因检测或者液体活检是否可以区分不同的阴影?
【王教授】刚刚谈到80岁患者,痰中有血,首先重要的是做痰液的细胞学检查,最好是把带血的痰液收集起来去做检测。如果80岁老人,周围型肺癌,肺基础情况差,如伴有严重的肺气肿、肺大泡,那肺穿刺活检有风险,就可做外周血基因检测。若基因突变阳性,对治疗就会有帮助。当然还要做一个全面的分期检查,看看其他部位,如肝、脑、骨等脏器是否有转移。
19
有人复查时候发现肿瘤进展了。基因检测以前是EGFR基因19号外显子缺失,再次检测没有发现有新的突变。这时应该直接换三代,还是应该加上别的疗法做联合治疗?
【王教授】我不知道他做的基因检测套餐有多大,有没有没看到T790M或者cMET等耐药基因的改变。如果检测套餐足够大,但没有出现明确耐药突变的话,可以考虑换二代靶向药,因为二代药物是更广谱的一个抑制剂。在既往的研究里面,如果没有检测到T790M耐药突变的时候,对这种病人用二代的药物, 其中位无进展生存期的时间大概是三个月左右。所以至少还有中位三个月的时间去喘口气,再去做其他的检查。
至于要不要换三代药物,取决于是哪个部位的进展。如果颅内进展了,因为三代药物入脑相对好一点,即使没有检测到T790M耐药突变,换三代药物是可以的。如果出现肝脏或者骨多脏器转移,瘤负荷大,同时身体状态好,还可以联合化疗。因此临床实践中一定要个性化地诊治。
20
体内发现多发结节,取了其中一个,发现是1A期,基因检测发现 EGFR突变。是不是默认其他的结节也是这种突变的?还是说它们都是独立的?
【王教授】不一定。现在发现多发的小结节越来越多。有报道过一位患者两肺的结节,分期手术,分别取出几个结节,每个结节基因检测不尽相同。因为多发结节可能是多中心起源的肿瘤,而不是转移,基因表现完全可以不一样。这可以帮助我们鉴别癌性结节是转移还是多中心起源。
【菠萝】从某个角度你其实希望它们是不一样的,如果是一样的话,说明转移的概率会大。
【王教授】对的。还要结合影像。
21
EGFR 18和20号外显子突变有没有什么好的药物或者值得期待的药物?
【王教授】这两个突变位点也有一些药物,尤其某些18号外显子突变,使用二代靶向药,也就是泛EGFR抑制剂,中位无进展生存期时间7-8个月左右。比较难治的就是EGFR 20插入突变,一二三代药物效果都不太好。值得庆幸的是,有像波齐替尼(Poziotinib)或一些类似药物的临床研究正在国内外开展,可以参加。
还有一个在乳腺癌里针对HER2的药物叫吡咯替尼,可能对肺癌20号外显子插入突变也是有效的。这两年和未来的靶向治疗研究重点也将聚焦于这些难治的、挑战性大的靶点方面,包括我们自己中心也有一个针对20号插入突变效果比较好的药物临床试验。
22
EGFR、ALK、ROS1这三个突变,很多人都挺熟悉的。除此之外,还有哪几个基因突变是明确有靶向药能治的?
【王教授】70%-80%肺腺癌驱动基因谱已经很明白。并且相应的药物也是越来越多,所以大家一定要有信心。鳞癌和小细胞肺癌我觉得调整研究思路走至正确道理后,也是指日可待;应在免疫治疗上做更多更深入的探索,包括预测标志、耐药等。还有抗体偶联药物亦值得期待。
cMET 突变可以选择克唑替尼或一些新的cMET抑制剂。 

RET突变

有非选择性的RET抑制剂,比如卡博替尼;选择性的RET抑制剂就是 LOXO-292等,这些药物目前国内外均有做研究。

肺癌里的HER2突变

可以选择二代药物阿法替尼或者是吡咯替尼等,有时候西妥昔单抗单克隆抗体联合化疗亦可尝试。。还有就是黑色素瘤里比较常见的BRAF突变,在肺癌亦有BRAF V600E的变异,对这个突变位点,可给予曲美替尼联合维罗非尼治疗。药物。

KRAS 突变

这是全世界肿瘤人心中的痛。KRAS突变的发现比EGFR还要早,四十多年一直没有有效药物。但是最近有一些消息。比如AMG510或曲美替尼加上多西他赛,对于KRAS G12C突变也展示了一定疗效。

【菠萝】说起抗体偶联药物(ADC),最近有一些突破,包括HER2-ADC在一些非小细胞肺癌上的效果也是挺好的。
【王教授】好消息会很多的。
【菠萝】现在就是好消息更新的太快,需要您来多给大家讲一些,让大家充满期待。我经常说即使现在的药没有办法把患者治愈,但是大家坚持坚持,保不齐明年后年什么时候就有新的突破。
非常感谢王教授的精彩分享,干货特别多。希望未来基因检测技术不断突破,为肺癌患者的精准治疗保驾护航。